Angew. Chem. :选择性断裂大尺寸烷基的(SN1-型)-碳氮键活化

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三级胺是一种简单易得且普遍流行的有机合成砌块,其碳氮键的选择性断裂为一系列复杂含氮化合物的合成提供简洁高效的方法。与碳氢键、碳碳键以及碳氧键活化相比,碳氮键活化的发展比较滞后,原因是碳氮键具有较高的解离能。在众多碳氮键断裂策略中,较为经典的策略是亲电试剂先活化三级胺N中心得到铵基正离子中间体,之后亲核试剂进攻分子中位阻较小的烷基基团使其碳氮键发生断裂,经历SN2过程。相对于此种经典碳氮键断裂策略,西北大学栾新军团队发展了一种非传统sp3碳氮键断裂方式,即三级胺中位阻较大的烷基基团经历SN1过程发生碳氮键断裂,构筑了一系列结构新颖的3,4-桥环吲哚化合物(图1)。

图1. 三级胺C(sp3)-N键断裂的发展

作者采用一系列开链三级胺对反应进行探索尝试(图2)。首先选取含有易脱除磺酰基,氨甲酰基以及酰基的三级羟胺进行反应尝试,遗憾的是并没有得到预期产物。当使用对称的三级羟胺时,能够顺利发生目标反应,得到相应吲哚产物。当使用非对称的甲基/乙基取代三级胺时,得到甲基离去为主的吲哚产物,这与经典三级胺碳氮键断裂方式相一致。值得一提的是,当三级胺中的大位阻基团由乙基变为异丙基时,碳氮键断裂的选择性发生了翻转,更倾向于大位阻烷基基团的离去,特别是当使用更大的叔丁基以及苄基取代的三级胺时,专一得到大位阻烷基基团离去的胺化产物。


针对上述实验发现,作者提出三级胺大位阻烷基基团碳氮键断裂可能经历SN1过程,并进行了相关实验验证(图3)。使用三级胺1-11-2进行反应时,作者观察到了副产物苯乙烯和α-甲基苯乙烯的生成,表明反应经SN1途径产生了阳离子片段。当使用底物2进行控制实验时,专一的得到了叔丁基离去的咔唑产物3,进一步证明了反应经历SN1途径。在上述研究基础之上,作者提出了可能的反应模型,反应中间体中配体和大位阻基团之间的位阻排斥作用使得RL-N键长伸长,促进了RL阳离子的离去。

图2. 开链三级胺的反应性探索

图3. 机理验证实验及可能的反应模型

为体现该方法的实用性,作者对三级胺进行了进一步调整,设计合成了N保留易脱除苄基和2-(甲氧羰基)乙基基团的胺化试剂,成功实现了易脱除保护基取代的吲哚合成,并进行了相应保护基脱除实验(图4)。此外,作者也进行了克级规模的放大实验。

图4. 取代易脱除保护基吲哚的拓展

综上,该工作发展了一种新的碳氮键活化策略,即三级胺中大位阻烷基基团经SN1途径离去。利用该策略,作者实现了钯催化下芳基碘化物和三级羟胺的[2+2+1]环化反应,通过五元环钯中间体与双功能三级羟胺连续的双胺化过程,简洁高效构筑了一系列合成上有价值的3,4-桥环吲哚化合物。特别是作者设计合成了保留易脱除烷基基团的三级羟胺参与反应,成功得到取代易脱除保护基的吲哚类化合物。

论文信息:

Selective C(sp3)-N Bond Cleavage of N,N-Dialkyl Tertiary Amines with the Loss of a Large Alkyl Group via an SN1 Pathway

Jiaoyu Wu,Linqiang Li,Mengtian Liu,Dr. Lu Bai,Prof.?Dr. Xinjun Luan

文章第一作者是博士研究生吴娇瑜和硕士研究生李林强


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202113820


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