龚流柱/宋琎ACS Catal.对映选择性[4+3]环化合成苯并氮?酮类化合物

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导读

中国科学技术大学龚流柱教授和安徽大学宋琎教授合作报道了一类NHC和金属双催化的[4+3]环化反应成功实现了1,4-苯并二氮?酮和1,4-苯并氧杂氮?酮的对映选择性合成(Scheme 1c)。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c04541)。


?酮作为一类独特的结构单元,不仅用于合成有机催化剂和手性配体,还广泛存在于生物活性分子中,尤其是1,4-苯并二?酮和1,4-苯并氧杂氮?酮,作为一类重要的螺杂环化合物,是许多天然产物和药物活性分子的基本结构骨架Scheme 1a因此,发展高效合成?酮类化合物的方法长期来一直是化学家的研究重点
氮杂环卡宾(NHC)作为一类独特的有机小分子催化剂,能够通过电子对转移或单电子转移过程活化醛、酯、亚胺、酮和烯烃等,被广泛用于不对称合成和极性反转反应。2017南洋理工大学Hajime Hirao和池永贵课题组合作报道了NHC催化取代苯酚和酰胺与酮的[4+2]环化反应成功实现苯并杂环的不对称合成Scheidt课题组于2019年报道了一类NHC催化的脱羧环化反应同样能够实现苯并噁嗪酮和喹诺酮的合成Scheme 1b然而,利用NHC催化合成高对映选择性?酮的报道仍较少。下载化学加APP,阅读更有效率。
受此启发,中国科学技术大学龚流柱教授和安徽大学宋琎教授合作报道了一类NHC和金属双催化[4+3]环化反应成功实现了1,4-苯并二?酮和1,4-苯并氧杂氮?酮对映选择性合成(Scheme 1c)。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c04541)。
(图片来源:ACS Catal.
受课题组先前对NHC催化吲哚醛与酮的对映选择性[4+2]加成反应的研究的启发,作者以邻氨基苯甲醛(1a乙烯基氮丙啶2a作为模型底物,对NHC催化剂和配体以及反应溶剂进行了筛选(Table 1首先,作者发现L1配体和4a为催化剂,反应几乎不发生。接着,作者在相同反应条件下,将配体替换成L2L3时,发现反应能以56%-71%产率得到产物3a,但其对映选择性一般,而以4b作为催化剂时,能以95% ee对映选择性得到3a,但其反应产率仅为57%。然后,作者继续对催化剂进行筛选,发现当将4b替换成4c4d时,产物的产率和对映选择性出现不同程度的变化,但均无法同时达到最优的产率和对映选择性。最后,作者又尝试改变溶剂,发现将溶剂替换成DCM并加入脲A时,能以80%的分离产率和97% ee值得到目标产物。经过筛选,作者确定了[Ir(COD)Cl]2] (2 mol %) 和4b(20 mol%)为催化剂L38 mol%)为配体、碳酸铯为碱、DQ为氧化剂和DCM为溶剂的反应条件。


(图片来源:ACS Catal.
最优反应条件下,作者考察邻氨基芳基醛底物适用范围(Scheme 2。结果显示,苯环带有甲基、甲氧基、卤素等取代基或多取代基时,反应均能以65%-99%的分离产率和优异的对映选择性得到目标产物(3a-3n)。此外,萘环底物同样适用于该反应,能以优异的产率(80%)和高对映选择性(98% ee)得到3o
(图片来源:ACS Catal.
紧接着,作者又考察邻羟芳基醛底物官能团兼容性(Scheme 3。结果显示,苯环带有不同位置的甲基取代基时,反应能以65%-99%的分离产率和优异的对映选择性得到目标产物(6b-6e)。而苯环电子云密度的变化对于反应的产率和对映选择性具有显著影响,相比于吸电子取代基,带有给电子取代基时,反应能以更高的分离产率和更为优异的对映选择性得到目标产物6f-6m。此外,双甲氧基底物和萘环底物同样能以优异的产率(80-83%)和高对映选择性(93-94% ee)得到目标产物(6n-6o)。
(图片来源:ACS Catal.
接下来,作者该反应的实用性进行了研究(Scheme 4。首先,作者以邻氨基苯甲醛1a乙烯基氮丙啶2a为起始原料,经[4+3]环化以69%的产率和97%ee值得到化合物7;化合物7再依次经Heck偶联、双键氢化和羰基还原得到关键中间体10,经过脱Ms保护和还原胺化以57%的产率得到F1F0 ATP水解酶抑制剂12,且手性纯度没有丢失(Scheme 4a。然后,作者以6a为起始原料,分别经SmI2脱保护、双键氢化和交叉烯烃复分解反应能够以优异的产率和高对映选择性得到手性产物13-15Scheme 4b)。用性研究说明了苯?酮产物可以作为中间体来合成其他结构,进一步证明了该合成方法的实用价值。


(图片来源:ACS Catal.
紧接着,作者利用一系列对照实验对反应机理进行了研究(Table 2)。首先,作者利用底物5a2在不加入氧化剂的条件下反应,结果显示,在不加入NHC催化剂时,反应仅以70%的产率和47%ee值得到化合物16,而加入NHC催化剂和脲时,反应产率和对映选择性均显著提高,说明NHC催化剂能够作为活化配体提高Ir催化剂的催化活性(Table 2a)。接着,作者以化合物16为反应底物,以4b为催化剂和DQ为氧化剂70%的产率得到目标产物6a且对映选择性从94%提高至98%(Scheme 2b)。
(图片来源:ACS Catal.
基于上述研究,作者对反应机理提出假设(Figure 1)。首先,[Ir(I)]*复合物与底物2反应通过氧化加成过程得到(η3-烯丙基)Ir(III)复合物I,且与邻羟苯甲醛5的羟基发生不对称烯丙基醚化反应得到关键中间体16接着,NHC催化剂与中间体16发生反应得到中间体II,并被DQ氧化得到阳离子中间体III最后,中间体III通过分子内酰胺化得到目标产物6a和NHC,以完成催化循环
(图片来源:ACS Catal.
总结:中国科学技术大学龚流柱教授和安徽大学宋琎教授合作报道了NHC和金属双催化[4+3]环化反应能够高效合成?酮类化合物该反应条件温和、官能团兼容性好及对映选择性高,且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团,在药物化学和有机合成中具有实用性。


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