利用外消旋中间体的发散反应合成高选择性对映体溴醇

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    烯烃的不对称卤官能化是一种有效的定制合成手性卤化物的方法,具有潜在的应用价值。在该合成过程中,烯烃到烯烃转移的过程和β-卤代碳正离子介导的途径是影响立体选择性的主要因素。因此,科研人员重点研究分子内不对称卤环化反应


近日,德国柏林自由大学的Mathias Christmann教授课题组提出,利用手性磷酸做催化剂,酯类化合物的氧原子进攻卤鎓离子,水作为亲核试剂进攻酯羰基的合成方法,制备出环状半原酸酯中间体,中间体裂解得到目标产物对映体溴醇(Figure 1a)。相关文章以”Synthesis of Enantioenriched Bromohydrins via Divergent Reactions of Racemic Intermediates from Anchimeric Oxygen Borrowing”为题发表于J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.8b06432)。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


在实验初期,作者以N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)为溴阳离子源对底物1t进行了测试。反应使用10 mol%的手性磷酸C1(CPA)为催化剂,且只添加了2.0当量的水,以良好的ee值得到2t3t的混合物。有趣的是,作者用Et3N处理3t,使其发生分子内酰基转移,得到ent-2t(Figure 1b)。产率与ee值的关系表明了外消旋混合物(RRM)发生了区域发散反应。


为了筛选良好的酯辅助基团,作者使用C1作为催化剂,芳香基作为研究部位,探索空间和电子变化的影响(Table 1)。结果表明,芳基对位有供电子甲氧基取代时反应活性增加,而2,6-二取代基使反应活性显著降低(entries 5, 9)。这些结果与环状半原酸酯中间体的存在相一致,并暗示其参与了反应的决速步骤。最重要的是,3位和5位取代基的空间位阻增加对ee值有积极的影响(tBu>Ph>iPr>OMe),其中二叔丁基取代物得到的目标产物ee值最高(entry 13)。最终,作者以3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯甲酰酯为辅助基,CPA C5为催化剂,CH2Cl2为溶剂,以优异的收率和高ee值得到了23(entry 14)。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


接下来,作者考察了反应的底物范围(Table 2)。苯环上对位或间位含有各种取代基的肉桂酯都能使反应顺利进行,并得到高收率、高ee值的目标产物 (entries 1?8)。值得注意的是,对位取代基的电子性质影响了反应速率,类似于辅助基团中的取代基效应。这证明了烯烃卤化和半原酸酯的形成在动力学上都是相关的。邻位取代苯基和1-萘基衍生物也同样适用于该反应(entries 9?11)。之后,作者对高烯丙基酯底物进行了考察,发现该类化合物均能顺利转化(entries 13?18)。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


最后,作者提出反应的基本原理(Figure 2)。反应的整个过程可以分为两个催化阶段,在第一阶段(非对映选择性溴环化),CPA通过活化NBS催化溴环化,水作亲核试剂进攻羰基碳,得到相应的具有优良非对映立体选择性的环状半原酸酯(INTent-INT)。第二阶段(外消旋混合物的区域发散反应),在手性质子酸的催化下,半原酸酯对映体可以折叠成不同的异构体。作者认为,目标产物的选择性是由于每种对映体不同氧原子的活化引起的。一些INT可能通过路径C裂解,生成少量的ent-3


(来源:J. Am. Chem. Soc.


总结:作者提出手性磷酸催化外消旋中间体的溴环化/区域发散反应。该方法以易合成的烯烃、NBS、水为反应物,实现了烯烃的不对称卤官能化,且适用于不同类型的烯烃。


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